Botoks tıpta ve dişhekimliğinde nöromüsküler aktiviteyi muhakkak müddetler bloke ederek çeşitli endikasyonlarda tedavi ya da kozmetik emeller ile kullanılan ve Clostridium Botulinum isimli bakteriden elde edilen bir toksindir. Botoks (BTX) ismi “botulinum” ve “toksin” sözcüklerinin birinci hecelerinden türetilmiştir. BTX nöromüsküler snapsta asetilkolin salımını muhakkak bir süre engelleyip reversibl paralizi ile tesirini gösterir. Nöromüsküler tesiri haricinde ter bezlerinde antikolinerjik tesiri rutin tedavilerde kullanılmakta, ayrıyeten beden genelinde analjezik-antienflamatuar tesirleri de saptanmış olup tesir düzenekleri araştırılmaktadır.
Toksikoloji
Clostridium botulinum toksinleri ısıya hassas, sıcaklığa dayanıksız, suda çözünebilen asitlere dirençli yüksek moleküllü proteinlerdir. Kaynama derecesinde birkaç saniyede tahrip olurlar. 80ºC’de, 6 dakikada ve 72ºC’de, 12 dakikada büsbütün inaktif hale geçerler. Buna rağmen BTX bilinen en güçlü biyolojik toksinlerdir. İnsan için bilinen en zehirli unsur olan BTX, kilogram başına 0,001 mikrogram uygulanması öldürücü olabilmektedir. BTX en çok bilinen zehirlerden olan VX unsurundan 15.000 kere, sarin gazından 100.000 kere daha kuvvetli bir zehirdir. Tetanoz toksininden dört kat, kürardan 1×10¹°, sodyum siyanitten 100×10¹° kat daha öldürücü olarak bulunmuştur. Deher neysel çalışmalarda çalışılan hayvanların %50’sinin mevti için hayvanın kg başına 0.001mikrogram BTX verilmesinin kâfi olduğu bildirilmiştir Bir gramı bile uygun biçimde etrafa yayılmış ise bir milyondan fazla insanın vefatına niye olabilir. BTX aktivitesini ölçebilmek için mouse unit (MU), median letal doz (LD50) ve internasyonal ünit (IU) ya da ünit (U) üniteleri kullanılmaktadır. MU, 18-20gr’lık dişi İsviçre Webster tipi fare kümesine yapılan intraperitoneal BTX enjeksiyonu ile farelerin %50’sini öldürebilen doz olarak tanımlanmaktadır. BTX ticari preparatları değişik saflıklarda ve farklı flakon dozajlarında olduklarından tesirli dozları U cinsinden verilse de dozajlar üniversal değildir. Öbür bir deyişle U bazında verilen örneklemeleri yahut prospektüs ayrıntılarını her preparat için başka pahalandırmak gerekir. Botox isimli ticari BTX-A preparatı ile yapılan çalışmalara toksinin beşerler için median letal dozu (LD50) yaklaşık 2500-3000IU Botox olarak hesaplanmıştır (ör: 70kg tartısında bir kişi için LD50 dozu 2800U Botox’dur). Fasiyal bölge süreçleri için tedavi dozunun ortalama 60U Botox olduğu düşünülecek olursa LD50′nin yaklaşık 1/50U olduğu ötürüsıyla inançlı bir terapötik indeksi olduğu bildirilmiştir. Botulinum zehirlenmeleri tipik olarak Clostridium botulinum sporlarının besin üretimi sırasında canlı kalması, vakit içinde bunların germinasyonu, gelişmeye bağlı olarak nörotoksinlerin salgılanması ve bunların tüketimi ile hastalığın ortaya çıkışı tipik bir intoksikasyon tipi zehirlenme olarak bilinmekle birlikte besin unsurundaki sporların vejetatif hale geçmeden bağırsağa ulaşması, burada vejetatif forma geçmesi ve burada toksin oluşturması formundaki zehirlenmelere bebeklerde ve kimi erginlerde rastlanılmaktadır.(16)
BTX’un immünolojik olarak 8 farklı toksinini oluşturan (A,B,C1,C2 ,D E,F,G) 8 başka serotipi bulunmaktadır. Tesir düzenekleri tüm botulinum toksin serotipleri için benzeridir. BTX bir proteaz enzimi olarak misyon yapmakta ve organizmanın logaritmik gelişme evresinde sentezlenerek hücre ortasında birikmekte, bu periyodun sonunda liziz kararı ortama geçmektedir. BTX’un amacı hücre duvarında bulunan ve membranların birleşmesinden sorumlu olan “soluble N-ethyl maleimide-sensitive factor attachement proteine receptor” (SNARE) proteinleridir. BTX, 150kD molekül tartısında, birbirine disülfid bağı ile bağlı çift zincirden oluşan çinko endopeptididir (resim 1). BTX endopeptidi, çinko bağlayıcı metalloendoproteaz içeren ve molekül yükü 100.000kD olan “ağır zincir” ve molekül yükü 50.000kD olan “hafifçe zincir”den oluşmaktadır. Ağır zincirde, kolinerjik sistem terminaline afiniteden ve presinaptik reseptörlerin aracılık ettiği hücreye bağlanmadan sorumlu “C terminali” ve toksinin hücre ortasında yer değiştirmesini ve yavaşça zincirin endozomal membrana geçişini sağlayan “N terminalleri” bulunmaktadır. BTX’un yavaşça zinciri intrasellüler tesirli nörotoksin modülünü oluşturur ve SNARE proteinlere bağlanarak bu proteinlerin bir yahut bir kaçını parçalayıp snapsta asetilkolin salınımını önleyerek ve kasta geri dönüşümlü paraliz yapar (resim 2). BTX serotipleri moleküler tartı ve yapısal özellik olarak birbirine benzese de farklı antijenik özellik göstermektedirler. İnsanlarda A, B, E, F tipleri, hayvanlarda ise C ve D tipleri toksine niye olmaktadır. G tipi ise toksine niye olmamaktadır. Klinik kullanması en sık olan BTX-A preparatı SNAP-25’e bağlanarak tesirini gösterir.(16,31)
Nörosinaptik aralıkta BTX turnoveri
BTX turnover
Nöromüsküler snapsta BTX tesirlerinin safhaları:
1-BTX öncesi: akson kas lifi üzerindedir,
2- bağlama (binding): BTX hudut terminaline bağlanır,
3-içeri alma (internalizasyon): BTX reseptör-ortamlı endositosis ile içeri alınır,
4-blokaj: yavaşça zincir SNAP-25′e bağlanarak modüller ve nöroileti vezikülünün füzyonunu durdurarak asetil kolin salınımına mahzur olur,
5-aksonal filizlenme (nevre sprouting): uygulamadan 4-12 hafta daha sonra nöral terminal uzayarak kollateral aksonal filizlenme ile yeni hudut terminalleri oluşur ve hudut iletisi yeniden başlar.
BTX-A preparatı Botox için nöromüsküler mesajın tekrar başlaması ve asetilkolin salınımı için tekrar geçen mühlet 3-6 ay olarak bulunmuştur. C serotipi de A serotipine misal fakat başka serotipler daha kısa müddet tesirlidir. Tesir müddetleri üzerinde dilüsyon öncesi saklanma kaideleri, raf ömrü, dilusyon konsantrasyonu ve daha sonrasında saklanma koşulları-tazeliği ile dozaj ve toplamda uygulanan BTX ölçüsünün etkisi vardır.
Dozaj
BTX derin dondurucuda -5ºC’de, buzdolabında 2-8ºC’de dilüe edilmeden 6 ay saklanabilir. Liofilize BTX preparatlarının kullanmadan evvel serum fizyolojik ile dilüe edilmesi gereklidir. Dilüsyonun, flakonu sallamadan hafifçeçe karıştırarak ve köpük oluşturulmadan yapılması önerilmekte, aksi biçimde hayli narin olan toksinin inaktivasyonu gerçekleşebilmektedir. Ayrıyeten preparat çekilmiş enjektörü ısıdan korumak, iğne sertliğini azaltmamak için sık enjektör değiştirmek gereklidir. Dilüe edilmiş flakonlar yalnızca 2-8ºC aralığında buzdolabında saklanabilirler, derin dondurucuda donar ise kristalize olacağından kullanılamaz hale gelir. BTX dondurucudan yahut buz dolabından çıktıktan 4-8 saat ortasında kullanılması önerilmekle bir arada, dilüe edilmiş preparatın soğuk ortamda aktifliğini 6 haftaya kadar koruduğunu gösteren yayınlar da mevcuttur. Tedaviye başlarken direnç gelişmenini önlemek emeliyle mümkün olan en düşük doz seçilmelidir. Enjeksiyonların ortası en az 3 ay olması ve 3 aydan kısa süren ek enjeksiyonlardan kaçınılması gereklidir. BTX-A preparatları markasına bakılırsa 500, 150, 125, 100 ve 50U’lik flakonlarda bulunmaktadır. ötürüsı ile dilüsyon oranları ve markaya göre ünite ünitelerde, kullanılan enjektöre nazaran dizyem ünitelerde farklılık olmaktadır. Hesaplamaların bu kriterler göz önünde tutularak yapılması gereklidir. Enjeksiyon öncesi 10U/0.1 ml (100U/1ml, Botox için; muadili 500U/1ml Dysport) ya da 5U/0.1 ml (50U/1ml, Vistabel için; muadili 100U/2ml Botox ya da 500U/2ml Dysport) olmak üzere steril serum fizyolojik ile dilüe edilmesi önerilmektedir. Serum fizyolojik ile dilüsyonda yüz bölgesinde gereksiz şişkinlik yaratmamak için daha konsantre olan 1ml serum ile dilüsyon, geniş kaslarda ise daha yaygın uygulama için 2ml serum fizyolojik ile dilüsyon tercih edilmektedir. Enjeksiyon öncesi kullanılan enjektörün 1 dizyem ünitelik solusyonunun kaç U BTX preparatına denk geldiği saptanmalıdır. Pratik bir örnekleme için en sık kullanılan BTX-A preparatlarından flakonu 100U olan Botox ile flakonu 500U olan Dysport’u tıpkı ölçüde 1ml serum fizyolojik ile dilüe ettiğimizde tüberkülin enjektörün 1 dizyemi 1U Botox’a ve 5U Dysport’a muadil olacaktır. Öbür bir anlatımla noktasal enjeksiyonda 1ml dilüe efektif BTX uygulama dozu 5 dizyem ise Botox preparatı ile 5U, Dysport ile 25U doz verilir. Özetle kullanılan preparata, dilüsyona ve enjektöre bakılırsa dozaj ayarlaması hesaplanmalıdır. Yetersiz doz, kasın yüzey genişliği, hastanın yaşı, uygulanan teknik, gerçek kas seçimi yapılmaması ve kullanım sırasında soğuk zincire uyulmaması BTX muvaffakiyetini tesirler. BTX-B serotipi, ABD’de Neuroblok, tıpkı preparat Avrupada da Myoblok ismi altında piyasada bulunmaktadır. BTX-A ya dirençli olaylarda BTX-F serotipinin kullanılması için deher neysel ve klinik çalışmalar yapılmakta, lakin hala F serotipi preparatı ticari olarak mevcut değildir.
Ticari Preparatlar
Botox: üreticisi Allergan Inc, Irvine, California, ABD’dir. 100IU flakonlarda pazarlanır. Pazardaki birinci BTX-A tipi ticari eser olmanın avantajı ile hakkında pek epey literatür bulunmaktadır. Raf ömrü 3 yıldır. Üreticisi 1ml yahut 2.5ml dilüsyonları önermektedir. Prospektüse bakılırsa azamî tesir için dilusydaha sonrasında 4 saat ortasında tüketilmelidir. Dilüe form 2-8ºC’de 24 saat buzdolabında saklanabilir. Botox birinci 3ay için toplam 400 MU dan fazla kullanılmamalıdır. MU olarak, 20 ünite Botox ;100 ünite Dysport’a muadildir. Vistabel: Botox’u üreten Allergan tarafınca, Botox’un yarı flakon hacminde 50U olarak piyasaya sürülmüştür. Daha az ilaç gereken tedaviler için düşünülmüştür. Dysport: Ipsen Ltd. (Slough, İngiltere) tarafınca üretilmektedir. 500U’lik flakonlarda satılmaktadır. Botox’a nazaran BTX-A tipi toksini daha saf olup ısıya karşı daha sağlamdır ve bu niçinle bozulma riski daha düşüktür. Azzalure: Ipsen’in daha düşük doz gerektiren tedaviler için 125U’luk flakonda ürettiği BTX-A preparatıdır.
Xeomin: Merz Pharmaceuticals (Frankfurt am Main, Almanya) tarafınca üretilmektedir. Piyasada 150U’luk flakonlar halinde bulunmaktadır. Hala mevcut en saf BTX-A preparatıdır.
Neuronox: Medy-Tox (Seul, Kore) tarafınca dış pazarlar için üretilelip, Pacific Pharmaceuticals (Kore) üretici ismi ile pazarlanmaktadır. Kısaltılmış ismi KbtxA’dır. Kore iç pazarında Meditoxin ismi ile yer alır. 100U’lik flakonlarda bulunur. Botox ile mukayeseli çalışmaları vardır.
Prosigne: Lanzhou Biological Products Institute (Çin) tarafınca üretilen BTX-A preparatıdır. Hindistan’da CBTX-A ismi ile pazarlanmaktadır. Botox kıyaslamalı araştırmalarda denenmiştir.
Myobloc: Solstice Neurosciences, Inc. (ABD) üretici firmasıdır. 2000 yılında servikal distoni için FDA onayı alan BTX-B (rimabotulinumtoxinB) tipi preparattır. Avrupa’da Neurobloc markası altında satılmaktadır. 5000U flakonda hazırlanmıştır.
Dişhekimliğinde Klinik Uygulamalar
Günümüzde BTX kullanması, estetik gayeli uygulamaların haricinde, fokal kas distonileri, hipertrofiler, parafonksiyonlar ve müsküler kontraksiyonlarda endikedir. Dişhekimliği açısından ele alındığında, çiğneyici kas (m.masseter, m.temporalis, mm.pterygoidei med. et lat.) hipertrofileri ve hiperaktiviteleri, bruksizm, çene-yüz bölgesi distonileri, distonilere bağlı TME dislokasyonları, postoperativ mimik kas sorunlarının estetik açıdan düzeltilmesi için tek başına yahut dolgu materyalleri (kollajen, hiyalüronik asit, otojen yağ dokusu) ile kombine olarak, kas spazmları, tikler, tükürük bezleri ile ilgili malfonksiyonlar (hipersalivasyon, Frey sendromu), miyofasiyal ağrı ve öbür ağrı denetimlerinde, ortognatik cerrahi daha sonrası m.geniohiyoideus’un inaktive edilmesi BTX’un esas kullanım alanlarıdır.(17,18) Bruksizmde yeni bir tedavi seçeneği olarak BTX enjeksiyonları ile mandibulayı açan (m.temporalis) ve kapatan (m.masseter, m.pterygoideus med.-lat.) kaslar içindeki alaka düzenlenip bununla birlikte TME kinetiğini olağan seviyeye getirilmektedir.(13,17) Masseter hipertrofisi (MH) çiğneme kas hipertrofileri içinde en sık rastlanılanı olup etyolojisi bruksizm, psikosomatik faktörler ve çiğneme alışkanlıklarına dayandırılmakta, klinikte unilateral yahut bilateral olarak gözlemlenebilmektedir.(19) Semptomatik tedavisinde, myoreleksanlar, temporal kas hipertrofisi ile beraberyse splint uygulamaları yapılır. Cerrahi tedavisinde kasın kısmi rezeksiyonu ya da tuberositas masseterica’nın osteotomisi ile kas kontakları zayıflatlarak tonalitenin azaltılması hedeflenir. Son periyotta alternatif bir tedavi olarak unilateral ve bilateral MH olgularında BTX-A’nın olumlu sonuçları bildirilmiştir.(19,20) Cerrahi süreçlerde fasiyal sonun zedelenmesi, post operatif hemoraji, ödem, hematom, enfeksiyonlar, skar oluşumu üzere dezavantajlar gözönüne alındığında BTX uygulaması tercih edilecek bir tedavi seçeneği olarak ortaya çıkmaktadır. Paratiroidektomi operasyonlarından yahut parotis travmalarından daha sonra karşılaşılan komplikasyonlardan biri olan ve maksat organ olan parotisi bulamayan parasempatik motor liflerinin bölgedeki yüzeyel ter bezlerini reinerve etmeleriyle ensede ve yanakta çok terleme ile karakterize Frey sendromunda da ter bezlerindeki antikolinerjik tesir sistemine misal olarak BTX kullanması önerilmektedir.(21) Ayrıyeten mandibulanın öne alındığı double-jaw yahut Obwegeser operasyonu üzere ortognatik cerrahi teşebbüslerde relapsı önlemek için geniohyoid kasın paralizisinde BTX kullanması bildirilmiştir.(17,18) Distoni, kaslarda tonus bozukluğu ve istemsiz, yenidenlayan tonik ya da spazmodik kas kontraksiyonlarıdır. BTX, oromandibuler distoniler (OMD) ve baş-boyun distonilerinde muvaffakiyet ile kullanılmaktadır.(22) OMD’nin tesir alanı lisan, alt yüz ve çiğneme kaslarıdır. OMD’de trismus, bruksizm, istemsiz çene açılma-kapanmaları ve denetimsiz lisan hareketleri görülmektedir. Bu istemsiz hareketler psikososyal sıkıntılara yol açmakta, ayrıyeten fiziki ziyan olarak mandibuler deviasyon, subluksasyon, intraoral yumuşak doku travmaları ve kemik rezorbsiyonuna yol açabilmektedir. OMD ile birlikte disfaji-gastroözofageal reflu, çiğneme zorluğu üzere durumlar meydana gelebilmektedir. Etyolojisinde genetik predispozisyon, senilite, MSS ve periferal travmalar, nörodejeneratif hastalıklar, ilaç kullanımları rol oynamaktadır. OMD tedavisi, farmakolojik ve cerrahi olarak yapılabilmekle bir arada, konvansiyonel tedavi biçimleri hastalara hudutlu ölçüde yararlı olmakta ve çeşitli kronik yan tesirlerle karşılaşılmaktadır. Alternatif tedavi formülü olarak BTX muvaffakiyet ile uygulanmıştır.(23) TME bozuklukları tarif olarak, eklemi, çiğneme kaslarını ve bunlara bağlı yapıları içeren, yüz ve çeneleri etkileyen baş-boyun ve kronik yüz ağrılarıyla bir arada seyreden patolojileri içermektedir. TME bozukluklarının tedavisinde medikal tedavi (antienflamatuarlar, narkotik analjezikler, kas gevşeticiler), fizik tedavi (fizyoterapi, masaj, akupunktur, LLLT-laser biyomodülasyonu), cerrahi tedavinin (artrosentez, artroskopi, açık artrotomi) yanısıra BTX enjeksiyonlarının aktifliği ortaya konmuştur. Freund ve ark’nın TME bozukluğunda yaptığı bir dizi çalışmada, masseter ve temporal kasa EMG rehberliğinde uygulanan BTX kararı ağrı ve disfonksiyonda azalma, vertikal hareketteki ağız açıklığında artma saptanmış; cerrahi süreç gerektiren TME bozukluklarının tedavisinde BTX artrosentez ile birlikte yardımcı tedavi olarak kullanılmış ve artrosentezin tek başına uygulanmasına oranla daha tesirli bir tedavi seçeneği oluşturduğu saptanarak, artrosentez ile BTX’in birlikte kullanıldığında artrosentezin tek başına kullanılmasına oranla daha az olarak ek cerrahi sürece gerek duyulduğu bildirilmiştir.(24,25) Gülüş tasarımı olgularında “gummy smile”ın maskelenmesinde BTX-A uygulamalarının başarlı sonuçları bildirilmiştir (resim 3-4).(26,27,28) Kozmetik maksatlı olarak masseter hacminin azaltılması ile yüz konturlamasında BTX kullanılmaktadır.(7,29)
Dental BTX Endikasyonları ve Baş-Boyun Anatomisinde Uygulama Noktaları
Bruksizm, Hipertrofi ve Distoniler (m.masseter, m.temporalis, m.pterygoideus medialis, m.pterygoideus lateralis, m.lingualis) Massetere BTX enjeksiyonları öncesinde hastaya çene sıktırılarak kasın ön ve art sonları saptanır, bazal mandibulanın yaklaşık 1cm üzerinde yatay bir hatta ön, orta, art noktalara, orta noktanın da 1cm üstündeki noktaya 8mm derinlikte enjeksiyon yapılır (ör: her noktaya 5-10U 1ml dilüe Botox yahut 20-40U Dysport). Temporal kas enjeksiyon öncesinde ağız sıktırılarak aktive edilip anterior çizgisi belirlenir. Bu çizginin 1cm distalinde alnın 1/3 orta bölgesini oluşturan yatay bandın alt ve üst sonlarına ortadan geçen temporal artere dikkat edilerek birer enjeksiyon (5-10U Botox; 20-40U Dysport) yapılır. Enjeksiyon derinliği 8mm, açısı 90 derece olmalıdır. Medial pterigoid kas için angulus mandibulae’nin posteromedial kısmından yatay düzleme 45 açı ile 13mm derinlikte enjeksiyon yapılır (20-40U Dysport). İleri bruksizm hadiselerinde masseter ve temporal enjeksiyonlar kâfi gelmezse uygulanabilir. Lateral pterygoid kasa yalnızca ileri bruksizm olaylarında, masseter ve temporal ve medial pterigoide enjeksiyonlar kâfi gelmez ise BTX düşünülmelidir. Frankfurt düzlemi (alatragal hat) üzerinde tragusun yaklaşık 3cm anterioruna 13mm enjektör ile BTX verilir (20-40U Dysport). Lingual kasa lisan köküne hakikat, lisan el ile dışarı ve yana çekilerek, çift taraflı 8mm enjeksiyon yapılır (10-20U Dysport). Lingual artere dikkat edilmelidir.(33-37) Makalenin devamında dozajlarda pratiklik açısından Dysport üniteler bildirilmiştir.
Nasolabial Bölge İndirme “Gülüş Tasarımı” Gummy Smile Design (m.levator labii superioris alaque nasi, m.depressor septi nasi) Burun-dudak ortası bölgenin paralizisi ile üst dudağın aşağı sarkarak dişetlerini maskelemesiyle gummy smile’ın kompensasyonu hedeflenir. Spina nasalis anterior’a 8mm derinlikte 45 açı ile; ala nasi 4mm lateraline çift taraflı olarak 4mm derinlikte 90 açı ile enjeksiyonlar yapılır (5-10U). Dr.B.Khanna’nın yaptığı çalışmaya nazaran bu usulle 5U’luk dozda 3.6mm ve 10U’luk dozda 6.4mm dudak örtmesi elde edilir (resim 5-6).(26) Perioral Bölge ve Nasolabial Kırışıklıklar
“Tiryaki Kırışıklıkları” Smoker Lines (m.orbicularis oris) Dudaklar etrafındaki kırışıklıkların m.orbicularis oris’in paralizi ile giderilmesi hedeflenir. Uygulama öncesinde işlev yaptırılarak seniliteye bağlı kırışıklıklar ile ayırıcı teşhis konur. Nasolabial bölgenin yarısını üç eşit modüle ayıracak biçimde 2şer noktaya çift taraflı olarak 4mm derrinlikte enjeksiyon yapılır (her noktaya 2.5U). Komissuralar, dudak bordürü (Vermillion hattı) ve filtrum enjeksiyon harici tutulur. Alt dudakta Vermillion sınırının 4mm haricinde orta sınır ve burun kanatlarının izdüşümüne çift taraflı 4mm derinlikte toplam 3 noktaya 2-4U yapılır.
“Mona Lisa” Marrionette Lines (m.depressor anguli oris) Olağanda insanların 65′i zigomatik kasların kasılması ile Mona Lisa gülüşüne sahiptirler. Bunun olmadığı olaylarda depresör kasın (m.depressor anguli oris) paralizisi ile komissuraların üst kaldırılıp gülümseme etkisinin güçlendirilmesi hedeflenir. Frontalden bakıldığında burun kanatlarının dışına tanjant geçen eğik düzlem ile bazal mandibulanın dış yüzüne tanjant eğimli düzlemlerin kesiştiği noktanın 1cm üzerine enjeksiyon yapılır (5U). Noktaların sinetrik olması fazlaca kıymetlidir.
“Kiraz Dudak” (m.depressor labii inferioris) Alt dudağın dolgun gözükmesi istenilen olgularda dudağı deprese eden kasın (m.depressor labii inferioris) paralizisi hedeflenir. Alt dudak-çene ucu ortası ara ile orta hat-komissura ortası uzaklıkların orta noktalarına çift taraflı olarak 4mm derinlikte 90 açı ile 5U enjekte edilir. Alt dudak “de, a ve o” seslerine yardımcı olduğu için yüksek dozdan kaçınılmalıdır.
Mental Kırışıklık “Portakal Kabuğu” (m.mentalis) Mental kas aktive olduğunda ortaya çıkan portakal kabuğu kırışıklıklarının giderilmesi hedeflenir. Orta çizgi üzerinde tuberositas mentale’ye 8mm derinlikte 90 açı ile enjeksiyon yapılır (20U).
Ortognatik Cerrahi (m. geniohyoideus) Çene altında semfiz bölgesinin ardında platizma palpe edilip mandibula hissedildikten daha sonra fovea digastricaya dışardan yer düzlemine 90 açı ile 8mm derinlikte enjekte edilir (20-40U). Frey Sendromu (parotis bölgesi) Yanakta ve ensede terleyen bölgelere iyotlu çözelti sürülüp kuruması beklenir, toz nişasta serpilerek 3-5dk renklenmesi beklenir. Mavi-siyah renge dönüşen terleyen bölgeler makyaj kalemi ile daire içine alınıp boyalı alanı alkolle silinir. Daire içersinde birbirine 1-2cm arada 7-25 adet nokta belirlenerek 2-3mm derinlikte enjeksiyon yapılır (toplam doz 80-160U). Mimik kasların etkilenmemesi için masseterin anterioruna enjeksiyondan kaçınılmalıdır.
Sonuç Botulinum toksinlerinin tıbbın öbür kısımlarında olduğu üzere dişhekimliğinde kullanması da 2000’li yıllar prestiji ile rutine girme yolundadır. BTX’un terapötik olumlu tesirleri konvansiyonel tedavileri destekleyici nitelikte olması yahut yeni alternatifler sunması bakımından ilgi caziptir. Bu faal tedavi metodu ile ilgili dental alanda yapılan araştırmalardaki artış hususa dişhekimlerinin de ilgisinin arttığının bir göstergesidir.
Kaynaklar
1) Frank J. Erbguth (2004). “Historical notes on botulism, Clostridium botulinum, botulinum toxin, and the idea of the therapeutic use of the toxin”. Movement Disorders (Movement Disorder Society (Wiley)) 19 (S8): S2–S6. 2) Scott AB. Botulinum toxin injection into extraocular muscles as an alternative to strabismus surgery. J Pediatr Ophthalmol Strabismus. 1980 Jan-Feb;17(1):21-5 3) Scott AB. Botulinum toxin injection of eye muscles to correct strabismus. Trans Am Ophtalmol Soc, 1981: 79: 734-370. 421.
4) Flynn TC, Carruthers A, Carruthers J.Surgical pearl: the use of the Ultra-Fine II short needle 0.3-cc insulin syringe for botulinum toxin injections. J Am Acad Dermatol. 2002 Jun;46(6):931-3.
5) Carruthers A, Carruthers J, Cohen J. A prospective, double-blind, randomized, parallel- group, dose-ranging study of botulinum toxin type a in female subjects with horizontal forehead rhytides. Dermatol Surg. 2003 May;29(5):461-7. 6) Carruthers J, Carruthers A. Aesthetic botulinum A toxin in the mid and lower face and neck. Dermatol Surg. 2003 May;29(5):468-76.
7)Carruthers J, Carruthers A. Botulinum toxin in facial rejuvenation: an update. Dermatol Clin. 2009 Oct;27(4):417-25.
Tsui JKC, Eisen A, Stoeddl AJ, CalneS. Double bind study of botulinum toxin in spasmodic torticollis. Lancet, 1986: 2: 245-247.
9) Munchau A, Bhatia KP. Uses of botulinum toxin injection in medicine today. Clinical review. British Medical Journal, 2000:320:161-165.
10) Cichon JV, McCaffrey TV, Litchy WJ, Knops JL. The effect of botulinum toxin type A injection on compound muscle action potential in an in vivo rat model. Laryngoscope, 1995: 105: 144-148.
11) Brin MF, Blitzer A, Steward C. Laryengeal dystonia (spasmodic dysfonia): observations of 901 patients and treatment with botilinum toxin In: Fahn S, Marsden CD, DeLong DL. Advanges in neurology. Dystonia. Philadelphia: Lippincot , Raven, 1998: 237-252.
12) Jitpimolmard S, TiamkaoS, Laopaiboon M. Long term results of botulinum toxin type A (Dysport) in the treatment of hemifacial spasm. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 1998: 64: 751-757.
13) Guarda-Nardini L, Manfredini D, Salamone M, Salmaso L, Tonello S, Ferronato G.Efficacy of botulinum toxin in treating myofascial pain in bruxers: a controlled placebo pilot study. Cranio. 2008 Apr;26(2):126-35.
14) Arıncı A, İtimat E, Muharrir M, Başaran K, Keklik B.Effect of injection of botulinum toxin on lateral pterygoid muscle used together with the arthroscopy in patients with anterior disk displacement of the temporomandibular joint. Kulak Burun Bogaz Ihtis Derg. 2009 May-Jun;19(3):122-9.
15) Kreyden OP, Scheidegger EP.Anatomy of the sweat glands, pharmacology of botulinum toxin, and distinctive syndromes associated with hyperhidrosis. Clin Dermatol. 2004 Jan-Feb;22(1):40-4. Review.
16) Brin MF.Botulinum toxin: chemistry, pharmacology, toxicity, and immunology. Muscle Nerve Suppl. 1997;6:S146-68. Review.
17) Majid OW. Clinical use of botulinum toxins in oral and maxillofacial surgery. Int J Oral Maxillofac Surg. 2009 Dec 1.
18) Gadhia K, Walmsley D. The therapeutic use of botulinum toxin in cervical and maxillofacial conditions. Evid Based Dent. 2009;10(2):53.
19) Peretta R, Melison M, Meneghello R, Comelli D, Guarda L, Galzignato PF, Concheri G, Ferronato G. Unilateral masseter muscle hypertrophy: morphofunctional analysis of the relapse after treatment with botulinum toxin. Cranio. 2009 Jul;27(3):200-10.
20) Ozturk E, Memnun H, Sonmez G, Sildiroglu HO, Basekim CC, Kizilkaya E. Unilateral temporalis muscle hypertrophy with contralateral masseteric hypertrophy. Dentomaxillofac Radiol. 2007 Jul;36(5):296-7.
21) de Bree R, van der Waal I, Leemans CR. Management of Frey syndrome. Head Neck. 2007 Aug;29(8):773-8.
22) Michelotti A, Silva R, Paduano S, Cimino R, Farella M. Oromandibular dystonia and hormonal factors: twelve years follow-up of a case report. J Oral Rehabil. 2009 Dec;36(12):916-21. Epub 2009 Oct 14.
23) Tan EK, Jankovic J. Botulinum toxin A in patients with oromandibular dystonia: long-term follow-up. Neurology. 1999 Dec 10;53(9):2102-7.
24) Freund B, Schwartz M, Symington JM. Botulinum toxin: new treatment for temporomandibular disorders. Br J Oral and Maxillofacial Surgery, 2000: 38: 466-47.
25) Freund BJ, Schwartz M. Intramuscular injections of botulinum toxin as an adjunct to arthrocentesis of the temporomandibular joint: preliminary observations. British Journal of Oral and Maxillofac Surg, 2003:41:351-352.
26) Khanna B. Lip stabilization with botulinum toxin. Aesthetic Dentistry Today. 2007:3:54-59.
27) Hwang WS, Hur MS, Hu KS, Song WC, Koh KS, Baik HS, Kim ST, Kim HJ, Lee KJ.Surface anatomy of the lip elevator muscles for the treatment of gummy smile using botulinum toxin. Angle Orthod. 2009 Jan;79(1):70-7.
28) Polo M.Botulinum toxin type A (Botox) for the neuromuscular correction of excessive gingival display on smiling (gummy smile). Am J Orthod Dentofacial Orthop. 2008 Feb;133(2):195-203.
29) Lowe NJ, Yamauchi P.Cosmetic uses of botulinum toxins for lower aspects of the face and neck. Clin Dermatol. 2004 Jan-Feb;22(1):18-22.
30) Ranoux D, Attal N, Morain F, Bouhassira D.Botulinum toxin type A induces direct analgesic effects in chronic neuropathic pain. Ann Neurol. 2008 Sep;64(3):274-83. Erratum in: Ann Neurol. 2009 Mar;65(3):359.
Toksikoloji
Clostridium botulinum toksinleri ısıya hassas, sıcaklığa dayanıksız, suda çözünebilen asitlere dirençli yüksek moleküllü proteinlerdir. Kaynama derecesinde birkaç saniyede tahrip olurlar. 80ºC’de, 6 dakikada ve 72ºC’de, 12 dakikada büsbütün inaktif hale geçerler. Buna rağmen BTX bilinen en güçlü biyolojik toksinlerdir. İnsan için bilinen en zehirli unsur olan BTX, kilogram başına 0,001 mikrogram uygulanması öldürücü olabilmektedir. BTX en çok bilinen zehirlerden olan VX unsurundan 15.000 kere, sarin gazından 100.000 kere daha kuvvetli bir zehirdir. Tetanoz toksininden dört kat, kürardan 1×10¹°, sodyum siyanitten 100×10¹° kat daha öldürücü olarak bulunmuştur. Deher neysel çalışmalarda çalışılan hayvanların %50’sinin mevti için hayvanın kg başına 0.001mikrogram BTX verilmesinin kâfi olduğu bildirilmiştir Bir gramı bile uygun biçimde etrafa yayılmış ise bir milyondan fazla insanın vefatına niye olabilir. BTX aktivitesini ölçebilmek için mouse unit (MU), median letal doz (LD50) ve internasyonal ünit (IU) ya da ünit (U) üniteleri kullanılmaktadır. MU, 18-20gr’lık dişi İsviçre Webster tipi fare kümesine yapılan intraperitoneal BTX enjeksiyonu ile farelerin %50’sini öldürebilen doz olarak tanımlanmaktadır. BTX ticari preparatları değişik saflıklarda ve farklı flakon dozajlarında olduklarından tesirli dozları U cinsinden verilse de dozajlar üniversal değildir. Öbür bir deyişle U bazında verilen örneklemeleri yahut prospektüs ayrıntılarını her preparat için başka pahalandırmak gerekir. Botox isimli ticari BTX-A preparatı ile yapılan çalışmalara toksinin beşerler için median letal dozu (LD50) yaklaşık 2500-3000IU Botox olarak hesaplanmıştır (ör: 70kg tartısında bir kişi için LD50 dozu 2800U Botox’dur). Fasiyal bölge süreçleri için tedavi dozunun ortalama 60U Botox olduğu düşünülecek olursa LD50′nin yaklaşık 1/50U olduğu ötürüsıyla inançlı bir terapötik indeksi olduğu bildirilmiştir. Botulinum zehirlenmeleri tipik olarak Clostridium botulinum sporlarının besin üretimi sırasında canlı kalması, vakit içinde bunların germinasyonu, gelişmeye bağlı olarak nörotoksinlerin salgılanması ve bunların tüketimi ile hastalığın ortaya çıkışı tipik bir intoksikasyon tipi zehirlenme olarak bilinmekle birlikte besin unsurundaki sporların vejetatif hale geçmeden bağırsağa ulaşması, burada vejetatif forma geçmesi ve burada toksin oluşturması formundaki zehirlenmelere bebeklerde ve kimi erginlerde rastlanılmaktadır.(16)
BTX’un immünolojik olarak 8 farklı toksinini oluşturan (A,B,C1,C2 ,D E,F,G) 8 başka serotipi bulunmaktadır. Tesir düzenekleri tüm botulinum toksin serotipleri için benzeridir. BTX bir proteaz enzimi olarak misyon yapmakta ve organizmanın logaritmik gelişme evresinde sentezlenerek hücre ortasında birikmekte, bu periyodun sonunda liziz kararı ortama geçmektedir. BTX’un amacı hücre duvarında bulunan ve membranların birleşmesinden sorumlu olan “soluble N-ethyl maleimide-sensitive factor attachement proteine receptor” (SNARE) proteinleridir. BTX, 150kD molekül tartısında, birbirine disülfid bağı ile bağlı çift zincirden oluşan çinko endopeptididir (resim 1). BTX endopeptidi, çinko bağlayıcı metalloendoproteaz içeren ve molekül yükü 100.000kD olan “ağır zincir” ve molekül yükü 50.000kD olan “hafifçe zincir”den oluşmaktadır. Ağır zincirde, kolinerjik sistem terminaline afiniteden ve presinaptik reseptörlerin aracılık ettiği hücreye bağlanmadan sorumlu “C terminali” ve toksinin hücre ortasında yer değiştirmesini ve yavaşça zincirin endozomal membrana geçişini sağlayan “N terminalleri” bulunmaktadır. BTX’un yavaşça zinciri intrasellüler tesirli nörotoksin modülünü oluşturur ve SNARE proteinlere bağlanarak bu proteinlerin bir yahut bir kaçını parçalayıp snapsta asetilkolin salınımını önleyerek ve kasta geri dönüşümlü paraliz yapar (resim 2). BTX serotipleri moleküler tartı ve yapısal özellik olarak birbirine benzese de farklı antijenik özellik göstermektedirler. İnsanlarda A, B, E, F tipleri, hayvanlarda ise C ve D tipleri toksine niye olmaktadır. G tipi ise toksine niye olmamaktadır. Klinik kullanması en sık olan BTX-A preparatı SNAP-25’e bağlanarak tesirini gösterir.(16,31)
Nörosinaptik aralıkta BTX turnoveri
BTX turnover
Nöromüsküler snapsta BTX tesirlerinin safhaları:
1-BTX öncesi: akson kas lifi üzerindedir,
2- bağlama (binding): BTX hudut terminaline bağlanır,
3-içeri alma (internalizasyon): BTX reseptör-ortamlı endositosis ile içeri alınır,
4-blokaj: yavaşça zincir SNAP-25′e bağlanarak modüller ve nöroileti vezikülünün füzyonunu durdurarak asetil kolin salınımına mahzur olur,
5-aksonal filizlenme (nevre sprouting): uygulamadan 4-12 hafta daha sonra nöral terminal uzayarak kollateral aksonal filizlenme ile yeni hudut terminalleri oluşur ve hudut iletisi yeniden başlar.
BTX-A preparatı Botox için nöromüsküler mesajın tekrar başlaması ve asetilkolin salınımı için tekrar geçen mühlet 3-6 ay olarak bulunmuştur. C serotipi de A serotipine misal fakat başka serotipler daha kısa müddet tesirlidir. Tesir müddetleri üzerinde dilüsyon öncesi saklanma kaideleri, raf ömrü, dilusyon konsantrasyonu ve daha sonrasında saklanma koşulları-tazeliği ile dozaj ve toplamda uygulanan BTX ölçüsünün etkisi vardır.
Dozaj
BTX derin dondurucuda -5ºC’de, buzdolabında 2-8ºC’de dilüe edilmeden 6 ay saklanabilir. Liofilize BTX preparatlarının kullanmadan evvel serum fizyolojik ile dilüe edilmesi gereklidir. Dilüsyonun, flakonu sallamadan hafifçeçe karıştırarak ve köpük oluşturulmadan yapılması önerilmekte, aksi biçimde hayli narin olan toksinin inaktivasyonu gerçekleşebilmektedir. Ayrıyeten preparat çekilmiş enjektörü ısıdan korumak, iğne sertliğini azaltmamak için sık enjektör değiştirmek gereklidir. Dilüe edilmiş flakonlar yalnızca 2-8ºC aralığında buzdolabında saklanabilirler, derin dondurucuda donar ise kristalize olacağından kullanılamaz hale gelir. BTX dondurucudan yahut buz dolabından çıktıktan 4-8 saat ortasında kullanılması önerilmekle bir arada, dilüe edilmiş preparatın soğuk ortamda aktifliğini 6 haftaya kadar koruduğunu gösteren yayınlar da mevcuttur. Tedaviye başlarken direnç gelişmenini önlemek emeliyle mümkün olan en düşük doz seçilmelidir. Enjeksiyonların ortası en az 3 ay olması ve 3 aydan kısa süren ek enjeksiyonlardan kaçınılması gereklidir. BTX-A preparatları markasına bakılırsa 500, 150, 125, 100 ve 50U’lik flakonlarda bulunmaktadır. ötürüsı ile dilüsyon oranları ve markaya göre ünite ünitelerde, kullanılan enjektöre nazaran dizyem ünitelerde farklılık olmaktadır. Hesaplamaların bu kriterler göz önünde tutularak yapılması gereklidir. Enjeksiyon öncesi 10U/0.1 ml (100U/1ml, Botox için; muadili 500U/1ml Dysport) ya da 5U/0.1 ml (50U/1ml, Vistabel için; muadili 100U/2ml Botox ya da 500U/2ml Dysport) olmak üzere steril serum fizyolojik ile dilüe edilmesi önerilmektedir. Serum fizyolojik ile dilüsyonda yüz bölgesinde gereksiz şişkinlik yaratmamak için daha konsantre olan 1ml serum ile dilüsyon, geniş kaslarda ise daha yaygın uygulama için 2ml serum fizyolojik ile dilüsyon tercih edilmektedir. Enjeksiyon öncesi kullanılan enjektörün 1 dizyem ünitelik solusyonunun kaç U BTX preparatına denk geldiği saptanmalıdır. Pratik bir örnekleme için en sık kullanılan BTX-A preparatlarından flakonu 100U olan Botox ile flakonu 500U olan Dysport’u tıpkı ölçüde 1ml serum fizyolojik ile dilüe ettiğimizde tüberkülin enjektörün 1 dizyemi 1U Botox’a ve 5U Dysport’a muadil olacaktır. Öbür bir anlatımla noktasal enjeksiyonda 1ml dilüe efektif BTX uygulama dozu 5 dizyem ise Botox preparatı ile 5U, Dysport ile 25U doz verilir. Özetle kullanılan preparata, dilüsyona ve enjektöre bakılırsa dozaj ayarlaması hesaplanmalıdır. Yetersiz doz, kasın yüzey genişliği, hastanın yaşı, uygulanan teknik, gerçek kas seçimi yapılmaması ve kullanım sırasında soğuk zincire uyulmaması BTX muvaffakiyetini tesirler. BTX-B serotipi, ABD’de Neuroblok, tıpkı preparat Avrupada da Myoblok ismi altında piyasada bulunmaktadır. BTX-A ya dirençli olaylarda BTX-F serotipinin kullanılması için deher neysel ve klinik çalışmalar yapılmakta, lakin hala F serotipi preparatı ticari olarak mevcut değildir.
Ticari Preparatlar
Botox: üreticisi Allergan Inc, Irvine, California, ABD’dir. 100IU flakonlarda pazarlanır. Pazardaki birinci BTX-A tipi ticari eser olmanın avantajı ile hakkında pek epey literatür bulunmaktadır. Raf ömrü 3 yıldır. Üreticisi 1ml yahut 2.5ml dilüsyonları önermektedir. Prospektüse bakılırsa azamî tesir için dilusydaha sonrasında 4 saat ortasında tüketilmelidir. Dilüe form 2-8ºC’de 24 saat buzdolabında saklanabilir. Botox birinci 3ay için toplam 400 MU dan fazla kullanılmamalıdır. MU olarak, 20 ünite Botox ;100 ünite Dysport’a muadildir. Vistabel: Botox’u üreten Allergan tarafınca, Botox’un yarı flakon hacminde 50U olarak piyasaya sürülmüştür. Daha az ilaç gereken tedaviler için düşünülmüştür. Dysport: Ipsen Ltd. (Slough, İngiltere) tarafınca üretilmektedir. 500U’lik flakonlarda satılmaktadır. Botox’a nazaran BTX-A tipi toksini daha saf olup ısıya karşı daha sağlamdır ve bu niçinle bozulma riski daha düşüktür. Azzalure: Ipsen’in daha düşük doz gerektiren tedaviler için 125U’luk flakonda ürettiği BTX-A preparatıdır.
Xeomin: Merz Pharmaceuticals (Frankfurt am Main, Almanya) tarafınca üretilmektedir. Piyasada 150U’luk flakonlar halinde bulunmaktadır. Hala mevcut en saf BTX-A preparatıdır.
Neuronox: Medy-Tox (Seul, Kore) tarafınca dış pazarlar için üretilelip, Pacific Pharmaceuticals (Kore) üretici ismi ile pazarlanmaktadır. Kısaltılmış ismi KbtxA’dır. Kore iç pazarında Meditoxin ismi ile yer alır. 100U’lik flakonlarda bulunur. Botox ile mukayeseli çalışmaları vardır.
Prosigne: Lanzhou Biological Products Institute (Çin) tarafınca üretilen BTX-A preparatıdır. Hindistan’da CBTX-A ismi ile pazarlanmaktadır. Botox kıyaslamalı araştırmalarda denenmiştir.
Myobloc: Solstice Neurosciences, Inc. (ABD) üretici firmasıdır. 2000 yılında servikal distoni için FDA onayı alan BTX-B (rimabotulinumtoxinB) tipi preparattır. Avrupa’da Neurobloc markası altında satılmaktadır. 5000U flakonda hazırlanmıştır.
Dişhekimliğinde Klinik Uygulamalar
Günümüzde BTX kullanması, estetik gayeli uygulamaların haricinde, fokal kas distonileri, hipertrofiler, parafonksiyonlar ve müsküler kontraksiyonlarda endikedir. Dişhekimliği açısından ele alındığında, çiğneyici kas (m.masseter, m.temporalis, mm.pterygoidei med. et lat.) hipertrofileri ve hiperaktiviteleri, bruksizm, çene-yüz bölgesi distonileri, distonilere bağlı TME dislokasyonları, postoperativ mimik kas sorunlarının estetik açıdan düzeltilmesi için tek başına yahut dolgu materyalleri (kollajen, hiyalüronik asit, otojen yağ dokusu) ile kombine olarak, kas spazmları, tikler, tükürük bezleri ile ilgili malfonksiyonlar (hipersalivasyon, Frey sendromu), miyofasiyal ağrı ve öbür ağrı denetimlerinde, ortognatik cerrahi daha sonrası m.geniohiyoideus’un inaktive edilmesi BTX’un esas kullanım alanlarıdır.(17,18) Bruksizmde yeni bir tedavi seçeneği olarak BTX enjeksiyonları ile mandibulayı açan (m.temporalis) ve kapatan (m.masseter, m.pterygoideus med.-lat.) kaslar içindeki alaka düzenlenip bununla birlikte TME kinetiğini olağan seviyeye getirilmektedir.(13,17) Masseter hipertrofisi (MH) çiğneme kas hipertrofileri içinde en sık rastlanılanı olup etyolojisi bruksizm, psikosomatik faktörler ve çiğneme alışkanlıklarına dayandırılmakta, klinikte unilateral yahut bilateral olarak gözlemlenebilmektedir.(19) Semptomatik tedavisinde, myoreleksanlar, temporal kas hipertrofisi ile beraberyse splint uygulamaları yapılır. Cerrahi tedavisinde kasın kısmi rezeksiyonu ya da tuberositas masseterica’nın osteotomisi ile kas kontakları zayıflatlarak tonalitenin azaltılması hedeflenir. Son periyotta alternatif bir tedavi olarak unilateral ve bilateral MH olgularında BTX-A’nın olumlu sonuçları bildirilmiştir.(19,20) Cerrahi süreçlerde fasiyal sonun zedelenmesi, post operatif hemoraji, ödem, hematom, enfeksiyonlar, skar oluşumu üzere dezavantajlar gözönüne alındığında BTX uygulaması tercih edilecek bir tedavi seçeneği olarak ortaya çıkmaktadır. Paratiroidektomi operasyonlarından yahut parotis travmalarından daha sonra karşılaşılan komplikasyonlardan biri olan ve maksat organ olan parotisi bulamayan parasempatik motor liflerinin bölgedeki yüzeyel ter bezlerini reinerve etmeleriyle ensede ve yanakta çok terleme ile karakterize Frey sendromunda da ter bezlerindeki antikolinerjik tesir sistemine misal olarak BTX kullanması önerilmektedir.(21) Ayrıyeten mandibulanın öne alındığı double-jaw yahut Obwegeser operasyonu üzere ortognatik cerrahi teşebbüslerde relapsı önlemek için geniohyoid kasın paralizisinde BTX kullanması bildirilmiştir.(17,18) Distoni, kaslarda tonus bozukluğu ve istemsiz, yenidenlayan tonik ya da spazmodik kas kontraksiyonlarıdır. BTX, oromandibuler distoniler (OMD) ve baş-boyun distonilerinde muvaffakiyet ile kullanılmaktadır.(22) OMD’nin tesir alanı lisan, alt yüz ve çiğneme kaslarıdır. OMD’de trismus, bruksizm, istemsiz çene açılma-kapanmaları ve denetimsiz lisan hareketleri görülmektedir. Bu istemsiz hareketler psikososyal sıkıntılara yol açmakta, ayrıyeten fiziki ziyan olarak mandibuler deviasyon, subluksasyon, intraoral yumuşak doku travmaları ve kemik rezorbsiyonuna yol açabilmektedir. OMD ile birlikte disfaji-gastroözofageal reflu, çiğneme zorluğu üzere durumlar meydana gelebilmektedir. Etyolojisinde genetik predispozisyon, senilite, MSS ve periferal travmalar, nörodejeneratif hastalıklar, ilaç kullanımları rol oynamaktadır. OMD tedavisi, farmakolojik ve cerrahi olarak yapılabilmekle bir arada, konvansiyonel tedavi biçimleri hastalara hudutlu ölçüde yararlı olmakta ve çeşitli kronik yan tesirlerle karşılaşılmaktadır. Alternatif tedavi formülü olarak BTX muvaffakiyet ile uygulanmıştır.(23) TME bozuklukları tarif olarak, eklemi, çiğneme kaslarını ve bunlara bağlı yapıları içeren, yüz ve çeneleri etkileyen baş-boyun ve kronik yüz ağrılarıyla bir arada seyreden patolojileri içermektedir. TME bozukluklarının tedavisinde medikal tedavi (antienflamatuarlar, narkotik analjezikler, kas gevşeticiler), fizik tedavi (fizyoterapi, masaj, akupunktur, LLLT-laser biyomodülasyonu), cerrahi tedavinin (artrosentez, artroskopi, açık artrotomi) yanısıra BTX enjeksiyonlarının aktifliği ortaya konmuştur. Freund ve ark’nın TME bozukluğunda yaptığı bir dizi çalışmada, masseter ve temporal kasa EMG rehberliğinde uygulanan BTX kararı ağrı ve disfonksiyonda azalma, vertikal hareketteki ağız açıklığında artma saptanmış; cerrahi süreç gerektiren TME bozukluklarının tedavisinde BTX artrosentez ile birlikte yardımcı tedavi olarak kullanılmış ve artrosentezin tek başına uygulanmasına oranla daha tesirli bir tedavi seçeneği oluşturduğu saptanarak, artrosentez ile BTX’in birlikte kullanıldığında artrosentezin tek başına kullanılmasına oranla daha az olarak ek cerrahi sürece gerek duyulduğu bildirilmiştir.(24,25) Gülüş tasarımı olgularında “gummy smile”ın maskelenmesinde BTX-A uygulamalarının başarlı sonuçları bildirilmiştir (resim 3-4).(26,27,28) Kozmetik maksatlı olarak masseter hacminin azaltılması ile yüz konturlamasında BTX kullanılmaktadır.(7,29)
Dental BTX Endikasyonları ve Baş-Boyun Anatomisinde Uygulama Noktaları
Bruksizm, Hipertrofi ve Distoniler (m.masseter, m.temporalis, m.pterygoideus medialis, m.pterygoideus lateralis, m.lingualis) Massetere BTX enjeksiyonları öncesinde hastaya çene sıktırılarak kasın ön ve art sonları saptanır, bazal mandibulanın yaklaşık 1cm üzerinde yatay bir hatta ön, orta, art noktalara, orta noktanın da 1cm üstündeki noktaya 8mm derinlikte enjeksiyon yapılır (ör: her noktaya 5-10U 1ml dilüe Botox yahut 20-40U Dysport). Temporal kas enjeksiyon öncesinde ağız sıktırılarak aktive edilip anterior çizgisi belirlenir. Bu çizginin 1cm distalinde alnın 1/3 orta bölgesini oluşturan yatay bandın alt ve üst sonlarına ortadan geçen temporal artere dikkat edilerek birer enjeksiyon (5-10U Botox; 20-40U Dysport) yapılır. Enjeksiyon derinliği 8mm, açısı 90 derece olmalıdır. Medial pterigoid kas için angulus mandibulae’nin posteromedial kısmından yatay düzleme 45 açı ile 13mm derinlikte enjeksiyon yapılır (20-40U Dysport). İleri bruksizm hadiselerinde masseter ve temporal enjeksiyonlar kâfi gelmezse uygulanabilir. Lateral pterygoid kasa yalnızca ileri bruksizm olaylarında, masseter ve temporal ve medial pterigoide enjeksiyonlar kâfi gelmez ise BTX düşünülmelidir. Frankfurt düzlemi (alatragal hat) üzerinde tragusun yaklaşık 3cm anterioruna 13mm enjektör ile BTX verilir (20-40U Dysport). Lingual kasa lisan köküne hakikat, lisan el ile dışarı ve yana çekilerek, çift taraflı 8mm enjeksiyon yapılır (10-20U Dysport). Lingual artere dikkat edilmelidir.(33-37) Makalenin devamında dozajlarda pratiklik açısından Dysport üniteler bildirilmiştir.
Nasolabial Bölge İndirme “Gülüş Tasarımı” Gummy Smile Design (m.levator labii superioris alaque nasi, m.depressor septi nasi) Burun-dudak ortası bölgenin paralizisi ile üst dudağın aşağı sarkarak dişetlerini maskelemesiyle gummy smile’ın kompensasyonu hedeflenir. Spina nasalis anterior’a 8mm derinlikte 45 açı ile; ala nasi 4mm lateraline çift taraflı olarak 4mm derinlikte 90 açı ile enjeksiyonlar yapılır (5-10U). Dr.B.Khanna’nın yaptığı çalışmaya nazaran bu usulle 5U’luk dozda 3.6mm ve 10U’luk dozda 6.4mm dudak örtmesi elde edilir (resim 5-6).(26) Perioral Bölge ve Nasolabial Kırışıklıklar
“Tiryaki Kırışıklıkları” Smoker Lines (m.orbicularis oris) Dudaklar etrafındaki kırışıklıkların m.orbicularis oris’in paralizi ile giderilmesi hedeflenir. Uygulama öncesinde işlev yaptırılarak seniliteye bağlı kırışıklıklar ile ayırıcı teşhis konur. Nasolabial bölgenin yarısını üç eşit modüle ayıracak biçimde 2şer noktaya çift taraflı olarak 4mm derrinlikte enjeksiyon yapılır (her noktaya 2.5U). Komissuralar, dudak bordürü (Vermillion hattı) ve filtrum enjeksiyon harici tutulur. Alt dudakta Vermillion sınırının 4mm haricinde orta sınır ve burun kanatlarının izdüşümüne çift taraflı 4mm derinlikte toplam 3 noktaya 2-4U yapılır.
“Mona Lisa” Marrionette Lines (m.depressor anguli oris) Olağanda insanların 65′i zigomatik kasların kasılması ile Mona Lisa gülüşüne sahiptirler. Bunun olmadığı olaylarda depresör kasın (m.depressor anguli oris) paralizisi ile komissuraların üst kaldırılıp gülümseme etkisinin güçlendirilmesi hedeflenir. Frontalden bakıldığında burun kanatlarının dışına tanjant geçen eğik düzlem ile bazal mandibulanın dış yüzüne tanjant eğimli düzlemlerin kesiştiği noktanın 1cm üzerine enjeksiyon yapılır (5U). Noktaların sinetrik olması fazlaca kıymetlidir.
“Kiraz Dudak” (m.depressor labii inferioris) Alt dudağın dolgun gözükmesi istenilen olgularda dudağı deprese eden kasın (m.depressor labii inferioris) paralizisi hedeflenir. Alt dudak-çene ucu ortası ara ile orta hat-komissura ortası uzaklıkların orta noktalarına çift taraflı olarak 4mm derinlikte 90 açı ile 5U enjekte edilir. Alt dudak “de, a ve o” seslerine yardımcı olduğu için yüksek dozdan kaçınılmalıdır.
Mental Kırışıklık “Portakal Kabuğu” (m.mentalis) Mental kas aktive olduğunda ortaya çıkan portakal kabuğu kırışıklıklarının giderilmesi hedeflenir. Orta çizgi üzerinde tuberositas mentale’ye 8mm derinlikte 90 açı ile enjeksiyon yapılır (20U).
Ortognatik Cerrahi (m. geniohyoideus) Çene altında semfiz bölgesinin ardında platizma palpe edilip mandibula hissedildikten daha sonra fovea digastricaya dışardan yer düzlemine 90 açı ile 8mm derinlikte enjekte edilir (20-40U). Frey Sendromu (parotis bölgesi) Yanakta ve ensede terleyen bölgelere iyotlu çözelti sürülüp kuruması beklenir, toz nişasta serpilerek 3-5dk renklenmesi beklenir. Mavi-siyah renge dönüşen terleyen bölgeler makyaj kalemi ile daire içine alınıp boyalı alanı alkolle silinir. Daire içersinde birbirine 1-2cm arada 7-25 adet nokta belirlenerek 2-3mm derinlikte enjeksiyon yapılır (toplam doz 80-160U). Mimik kasların etkilenmemesi için masseterin anterioruna enjeksiyondan kaçınılmalıdır.
Sonuç Botulinum toksinlerinin tıbbın öbür kısımlarında olduğu üzere dişhekimliğinde kullanması da 2000’li yıllar prestiji ile rutine girme yolundadır. BTX’un terapötik olumlu tesirleri konvansiyonel tedavileri destekleyici nitelikte olması yahut yeni alternatifler sunması bakımından ilgi caziptir. Bu faal tedavi metodu ile ilgili dental alanda yapılan araştırmalardaki artış hususa dişhekimlerinin de ilgisinin arttığının bir göstergesidir.
Kaynaklar
1) Frank J. Erbguth (2004). “Historical notes on botulism, Clostridium botulinum, botulinum toxin, and the idea of the therapeutic use of the toxin”. Movement Disorders (Movement Disorder Society (Wiley)) 19 (S8): S2–S6. 2) Scott AB. Botulinum toxin injection into extraocular muscles as an alternative to strabismus surgery. J Pediatr Ophthalmol Strabismus. 1980 Jan-Feb;17(1):21-5 3) Scott AB. Botulinum toxin injection of eye muscles to correct strabismus. Trans Am Ophtalmol Soc, 1981: 79: 734-370. 421.
4) Flynn TC, Carruthers A, Carruthers J.Surgical pearl: the use of the Ultra-Fine II short needle 0.3-cc insulin syringe for botulinum toxin injections. J Am Acad Dermatol. 2002 Jun;46(6):931-3.
5) Carruthers A, Carruthers J, Cohen J. A prospective, double-blind, randomized, parallel- group, dose-ranging study of botulinum toxin type a in female subjects with horizontal forehead rhytides. Dermatol Surg. 2003 May;29(5):461-7. 6) Carruthers J, Carruthers A. Aesthetic botulinum A toxin in the mid and lower face and neck. Dermatol Surg. 2003 May;29(5):468-76.
7)Carruthers J, Carruthers A. Botulinum toxin in facial rejuvenation: an update. Dermatol Clin. 2009 Oct;27(4):417-25.
Tsui JKC, Eisen A, Stoeddl AJ, CalneS. Double bind study of botulinum toxin in spasmodic torticollis. Lancet, 1986: 2: 245-247.
9) Munchau A, Bhatia KP. Uses of botulinum toxin injection in medicine today. Clinical review. British Medical Journal, 2000:320:161-165.
10) Cichon JV, McCaffrey TV, Litchy WJ, Knops JL. The effect of botulinum toxin type A injection on compound muscle action potential in an in vivo rat model. Laryngoscope, 1995: 105: 144-148.
11) Brin MF, Blitzer A, Steward C. Laryengeal dystonia (spasmodic dysfonia): observations of 901 patients and treatment with botilinum toxin In: Fahn S, Marsden CD, DeLong DL. Advanges in neurology. Dystonia. Philadelphia: Lippincot , Raven, 1998: 237-252.
12) Jitpimolmard S, TiamkaoS, Laopaiboon M. Long term results of botulinum toxin type A (Dysport) in the treatment of hemifacial spasm. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 1998: 64: 751-757.
13) Guarda-Nardini L, Manfredini D, Salamone M, Salmaso L, Tonello S, Ferronato G.Efficacy of botulinum toxin in treating myofascial pain in bruxers: a controlled placebo pilot study. Cranio. 2008 Apr;26(2):126-35.
14) Arıncı A, İtimat E, Muharrir M, Başaran K, Keklik B.Effect of injection of botulinum toxin on lateral pterygoid muscle used together with the arthroscopy in patients with anterior disk displacement of the temporomandibular joint. Kulak Burun Bogaz Ihtis Derg. 2009 May-Jun;19(3):122-9.
15) Kreyden OP, Scheidegger EP.Anatomy of the sweat glands, pharmacology of botulinum toxin, and distinctive syndromes associated with hyperhidrosis. Clin Dermatol. 2004 Jan-Feb;22(1):40-4. Review.
16) Brin MF.Botulinum toxin: chemistry, pharmacology, toxicity, and immunology. Muscle Nerve Suppl. 1997;6:S146-68. Review.
17) Majid OW. Clinical use of botulinum toxins in oral and maxillofacial surgery. Int J Oral Maxillofac Surg. 2009 Dec 1.
18) Gadhia K, Walmsley D. The therapeutic use of botulinum toxin in cervical and maxillofacial conditions. Evid Based Dent. 2009;10(2):53.
19) Peretta R, Melison M, Meneghello R, Comelli D, Guarda L, Galzignato PF, Concheri G, Ferronato G. Unilateral masseter muscle hypertrophy: morphofunctional analysis of the relapse after treatment with botulinum toxin. Cranio. 2009 Jul;27(3):200-10.
20) Ozturk E, Memnun H, Sonmez G, Sildiroglu HO, Basekim CC, Kizilkaya E. Unilateral temporalis muscle hypertrophy with contralateral masseteric hypertrophy. Dentomaxillofac Radiol. 2007 Jul;36(5):296-7.
21) de Bree R, van der Waal I, Leemans CR. Management of Frey syndrome. Head Neck. 2007 Aug;29(8):773-8.
22) Michelotti A, Silva R, Paduano S, Cimino R, Farella M. Oromandibular dystonia and hormonal factors: twelve years follow-up of a case report. J Oral Rehabil. 2009 Dec;36(12):916-21. Epub 2009 Oct 14.
23) Tan EK, Jankovic J. Botulinum toxin A in patients with oromandibular dystonia: long-term follow-up. Neurology. 1999 Dec 10;53(9):2102-7.
24) Freund B, Schwartz M, Symington JM. Botulinum toxin: new treatment for temporomandibular disorders. Br J Oral and Maxillofacial Surgery, 2000: 38: 466-47.
25) Freund BJ, Schwartz M. Intramuscular injections of botulinum toxin as an adjunct to arthrocentesis of the temporomandibular joint: preliminary observations. British Journal of Oral and Maxillofac Surg, 2003:41:351-352.
26) Khanna B. Lip stabilization with botulinum toxin. Aesthetic Dentistry Today. 2007:3:54-59.
27) Hwang WS, Hur MS, Hu KS, Song WC, Koh KS, Baik HS, Kim ST, Kim HJ, Lee KJ.Surface anatomy of the lip elevator muscles for the treatment of gummy smile using botulinum toxin. Angle Orthod. 2009 Jan;79(1):70-7.
28) Polo M.Botulinum toxin type A (Botox) for the neuromuscular correction of excessive gingival display on smiling (gummy smile). Am J Orthod Dentofacial Orthop. 2008 Feb;133(2):195-203.
29) Lowe NJ, Yamauchi P.Cosmetic uses of botulinum toxins for lower aspects of the face and neck. Clin Dermatol. 2004 Jan-Feb;22(1):18-22.
30) Ranoux D, Attal N, Morain F, Bouhassira D.Botulinum toxin type A induces direct analgesic effects in chronic neuropathic pain. Ann Neurol. 2008 Sep;64(3):274-83. Erratum in: Ann Neurol. 2009 Mar;65(3):359.